Nauka w SMCEBI

Bio-Med · Info-Tech
Nano · Fun

Aktywność przeciwnowotworowa pochodnych tiosemikarbazonu

Źródło finansowania

NCN SONATA 7

Kwota finansowania

436540

Czas realizacji projektu

36 miesięcy, 22.01.2015-22.01.2018

Opis projektu

Cel projektu: to szczegółowa charakterystyka mechanizmów odpowiedzialnych za własności przeciwnowotworowe związków będących pochodnymi tiosemikarbazonu. Wysoka cytotoksyczność opisywanych związków została potwierdzona badaniami objętymi moim poprzednim grantem promotorskim (N405/068440). W projekcie tym przeprowadzono testy oceniające aktywność przeciwnowotworową dużej biblioteki pochodnych tiosemikarbazonu zsyntezowanych w Instytucie Chemii Uniwersytetu Śląskiego w ramach projektu DEC-2011/01/N/NZ4/01166. Rezultatem było wyselekcjonowanie grupy związków o niezwykle wysokiej aktywności przeciwnowotworowej, standardowo ocenianej przy pomocy parametru IC50 tj. stężenia związku powodującego zahamowanie proliferacji połowy populacji komórek. Cztery pochodne posiadały IC50 rzędu kilku nM, natomiast kilkanaście innych związków charakteryzowało się IC50 nie przekraczającym kilkunastu, lub kilkudziesięciu nM. W ramach badań udało się otrzymać tiosemikarbazonową pochodną wykazującą najwyższą kiedykolwiek opisaną w literaturze aktywność przeciwnowotworową względem linii HCT116 (nowotwór jelita grubego). Ta wysoka aktywność została potwierdzona w niezależnych ośrodkach badawczych na innych liniach komórek nowotworowych (University of Sydney, Warszawski Uniwersytet Medyczny). Warto dodać, że niektóre z tych związków charakteryzowały się również selektywnością w stosunku do linii komórek prawidłowych typu fibroblastów. Jest to niezwykle istotne ponieważ jednym z największych wyzwań współczesnej medycyny i nauki jest stworzenie terapii przeciwnowotworowej skutecznej, ale także bezpiecznej dla pacjenta. Zastanawiając się nad nowymi strategiami terapeutycznymi w ramach wcześniej realizowanego grantu przeprowadzono badania dotyczące zastosowania pochodnych TSC jako adiuwantów w terapii fotodynamicznej (PDT). Wstępne wyniki potwierdziły synergistyczne działanie badanych związków, będących chelatorami żelaza, oraz terapii PDT, w której substancją aktywną była wytworzona endogennie protoporfiryna IX (PpIX). Celem niniejszego projektu jest kontynuacja prowadzonych wcześniej badań pozwalająca określić dokładny mechanizm działania, rodzaj śmierci komórkowej oraz inne paramenty związane z wykazywaniem przez w/w związki silnych własności antynowotworowych. Ponadto planuje się rozwinięcie badań związanych z zastosowaniem chelatorów żelaza w terapii kombinowanej o większą grupę związków obejmujących już nie tylko prekursor endogennie wytwarzanej PpIX, ale również egzogenne fotouczulacze, komercyjnie dostępne leki i pochodne we wstępnej fazie badań klinicznych. Ostatnie zadanie badawcze dotyczyć będzie roli chelatorów żelaza w terapii ALA-PDT. Wyniki przeprowadzonych przez nas badań wskazują na brak wpływu badanych związków na zwiększanie wewnątrzkomórkowego stężenia PpIX w komórkach linii HCT116. Identyczny wynik uzyskaliśmy dla związku referencyjnego – derefoksaminy, który w przypadku innych linii komórkowych powoduje wzrost stężenia endogennego fotouczulacza. Uzyskane wyniki są odmienne od rezultatów licznych doniesień świadczących o wpływie chelatorów na zwiększanie stężenia PpIX poprzez blokowanie ostatniego etapu syntezy hemu.

Lider projektu

dr Anna Mrozek-Wilczkiewicz

Zespół

mgr Katarzyna Malarz

Publikacje

  1. M. Rams-Baron, M. Dulski, A. Mrozek-Wilczkiewicz, M. Korzec, W. Cieslik, E. Spaczynska, P. Bartczak, A. Ratuszna, J. Polanski, R. Musiol, „Synthesis of new styrylquinoline cellular dyes, fluorescent properties, cellular localization and cytotoxic behavior”, PLOS One, 2015, 10(6), e0131210.
  2. A. Mrozek-Wilczkiewicz, E. Spaczynska, K. Malarz, W. Cieslik, M. Rams-Baron, V. Kryštof, R. Musiol, „Design, Synthesis and In Vitro Activity of Anticancer Styrylquinolines. The p53 Independent Mechanism of Action” PLOS One 2015, 10(11), e0142678.
  3. G. Pastuch-Gawołek, K. Malarz, A. Mrozek-Wilczkiewicz, M. Musioł, M. Serda, B. Czaplinska, R. Musiol, “Small molecule glycoconjugates with anticancer activity” Eur J Med Chem. 2016, 13(112), 130-44.
  4. P. Nalepa, A. Mrozek-Wilczkiewicz, J. Polański, “Stable gold nanoparticles – synthesis, bioconjugation and application”, Čes. slov. Farm., 2015; 64, 269–304.
  5. B. Czaplinska, A. Maron, J. Małecki, G. Szafraniec-Gorol, M. Matussek, K. Malarz, A. Mrozek-Wilczkiewicz, W. Danikiewicz, R. Musiol, A. Slodek „Comprehensive exploration of the optical and biological properties of new quinoline based cellular probes” Dyes Pigments, 2017, 144, 119–132.
  6. A. Mrozek-Wilczkiewicz, K. Malarz, M. Rams-Baron, M. Serda, D. Bauer, F.-P. Montforts, A. Ratuszna, T. Burley, J. Polanski R. Musiol, „Iron Chelators and Exogenic Photosensitizers. Synergy through Oxidative Stress Gene Expression”, J. Cancer, 2017, 8, 1979–1987.
  7. J. Peszke, M. Dulski, A. Nowak, K. Balin, M. Zubko, S. Sułowicz, B. Nowak, Z. Piotrowska-Seget, E. Talik, M. Wojtyniak, A. Mrozek-Wilczkiewicz, K. Malarz, and J. Szade, “Unique properties of silver and copper silica-based nanocomposites as antimicrobial agents,” RSC Adv. 2017, 7, 28092–28104.
  8. M. Musiał, K. Malarz, A. Mrozek-Wilczkiewicz, R. Musiol, E. Zorebski, M. Dzida, „Pyrrolidinium-based ionic liquids as sustainable media in heat transfer processes”, ACS Sustain. Chem. Eng. 2017, 5(11), 11024-11033.
  9. M. Rejmund, A. Mrozek-Wilczkiewicz, K. Malarz, M. Pyrkosz-Bulska, K. Gajcy, M. Sajewicz, R. Musiol and J. Polanski, „Piperazinyl fragment improves anticancer activity of Triapine” PLOS One 2017, in press.

Zgłoszenia patentowe

  1. E. Spaczyńska, A. Mrozek-Wilczkiewicz, W. Cieślik, K. Malarz, M. Rams-Baron, A. Szurko, R. Musioł, „Zastosowanie pochodnych styrylochinoliny do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia nowotworów jelita grubego”, 2015, P – 407379
  2. A. Mrozek-Wilczkiewicz, K. Malarz, R. Musiol, B. Czaplinska. „Nowa pochodna styrylochinoliny oraz jej zastosowanie”, 2016, P.419316
  3. A. Mrozek-Wilczkiewicz, K. Malarz, R. Musioł, B. Czaplińska, „Nowe zastosowanie pochodnych para-iminostyrylochinoliny”, 2016, P.419317
  4. A. Mrozek-Wilczkiewicz, K. Malarz, R. Musioł, E. Spaczyńska, K. Krzykała, J. Jampilek, „Nowe pochodne naftalenu oraz ich zastosowanie”, 2016, P.419318
  5. A. Mrozek-Wilczkiewicz, K. Malarz, R. Musioł, M. Serda, „Kompozycja farmaceutyczna pochodnej karbotiohydrazydu i jej zastosowanie”, 2016, P.419319
  6. A. Mrozek-Wilczkiewicz, K. Malarz, R. Musioł, B. Czaplińska, „Nowa pochodna para-iminostyrylochinoliny oraz jej zastosowanie”, 2016, P.419320
  7. B. Czaplińska, K. Malarz, A. Mrozek-Wilczkiewicz, R. Musioł „Nowa pochodna styrylochinoliny oraz jej zastosowanie”, 2017, P.420283
  8. J. Polański, M. Rejmund, K. Gajcy, M. Pyrkosz-Bulska, A. Mrozek-Wilczkiewicz, K. Malarz, R. Musioł, „Nowe pochodne Triapiny, sposób ich otrzymywania oraz ich zastosowanie”, 2017, P.421488
  9. J. Jampílek, T. Gonec, R. Musioł, E. Spaczyńska, K. Malarz, A. Mrozek-Wilczkiewicz, I. Kapustikova, „Utilization of New Antitumoral Naphthalene Derivatives Effective in Treatment of Colon Cancer”, 2017 Slovak Patent; application PP 64-2017, July 17, 2017.